בית ספר למפלצות הוא סרט אנימציה לכל המשפחה אודות מכללה מיוחדת למפלצות. מייק ווזובסקי וג'יימס פ. סאליבן הם זוג מפלצות בלתי נפרד. מהרגע שבו שתי המפלצות הכל כך לא מתאימות נפגשו הם לא יכלו לסבול אחד את השני. בית ספר למפלצות פותח את הדלת ומראה כיצד מייק וסאל

סאלי, המפלצת הכי הכי "מפחידה", ועוזרו הנלהב מייק, עובדים במפעל "מפלצות בע"מ", בית החרושת הגדול ביותר במונסטרופוליס (מפלצופוליס)לייצור צרחות. הכוח העיקרי המניע את כל עולם המפלצות הוא הצרחות מפיהם של ילדים מבוהלים, אבל המפלצות עצמן מאמינות כי הילדים הם מסוכנים ומורעלים, ולכן הן "יוצאות מדעתן" כאשר ילדה קטנה נודדת לתוך עולמם. סאלי ומייק עושים כמיטב יכולתם להחזיר את הילדה הביתה, אבל הם ניצבים בפני כמה קנוניות מפלצתיות וכמה הרפתקאות בדרך.